תגית: חיסונים

סקירת חקר החיסונים לפני ואחרי שיווקם, שילוב חיסונים, ההבדל במינונים והשימוש בפלסבו

Tomer Rubinכתיבת תגובה
האם זה הגיוני שמעולם לא נעשו מחקרים עם פלסיבו על החיסונים הניתנים בשגרה לילדי מדינת ישראל? האם זה הגיוני שגופי הרגולציה הרבים, ארגוני הבריאות והרופאים ממליצים על חיסונים שמעולם לא נוסו על בני אדם או ילדים? האם זה הגיוני שכולנו שפני ניסיונות ובמיוחד ילדינו הרכים? האם זה הגיוני שנותנים כמות שרירותית בכל חיסון לילדים ולמבוגרים? והאם הגיוני שנותנים שילובים של חיסונים שמעולם לא נבדקו? בקצרה – לא, זה לא הגיוני. אבל ברור לי שזו תשובה לא מספקת ולכן היכונו לסקירה ארוכה במיוחד.

    מחקר הפוליו הגדול:

    בשביל להבין את מדע החיסונים ואיך מתבצעים המחקרים ולמה הם מתבצעים כפי שהם מתבצעים, צריך לחזור אחורה בזמן לפני שהיו לנו חוקי רגולציה ואתיקה מסודרים  .


    Jonas Salk על כתב העת TIME

    לפני 65 שנים, בשנת 1954 בארה"ב, ביצעו את אחד המחקרים הקליניים הגדולים ביותר בעולם[1]. זהו המחקר על חיסון הפוליו של .Salk המחקר התבצע על כ-1.8 מיליון ילדים כאשר לחלק מהילדים ניתן חיסון נגד פוליו, חלקם קיבלו פלסבו עם תמיסת מלח וחלקם קיבלו כלום. זהו אחד מהמחקרים הידועים ביותר בהיסטוריה. אבל זה גם בין המחקרים הבעייתיים ביותר בהיבט האתי. היום ברור אין שום סיכוי שניסוי זה היה מאושר מהבחינה האתית. מדוע? בניסוי נתנו את החיסון ל-440,000 ילדים מכיתות ב'. קבוצת הביקורת הייתה משולבת מילדים בכיתות א' וג' ל-210,000 מהילדים ניתן פלסבו ול-1.2 מיליון מהילדים ניתן כלום (ועקבו אחריהם למשך כל המחקר). כלומר כמות עצומה של ילדים היו ללא הגנה מפני מחלה קשה. אף על פי כן, המחקר היה מוצלח מאוד! ראו שהחיסון יעיל מול שלושת הזנים, בטוח וללא תופעות לוואי משמעותיות.

    נכתבו מאמרים רבים על המחקר הזה מרוב שהוא היה כל כך פורץ דרך אבל גם העבירו במשך השנים ביקורת על הניסוי [2]. רבים שאלו, איך אפשרו לכ-1.4 מיליון ילדים להיות חשופים למחלה כל כך קשה כמו מחלת הפוליו? האם ניסוי שבו ילדים כה רבים היו חשופים למחלה היה שווה את זה? חשוב לציין שמפתח החיסון Jonas Salk התעקש שכל ילד שהיה במחקר יקבל את החיסון, Salk היה כל כך בטוח ביעילות ובבטיחות החיסון (הוא הרי ניסה את החיסון על עצמו ומשפחתו, על עמיתיו במעבדה ועל משפחותיהם וילדיהם) אך האחראי על הניסוי הגדול Thomas Francis שהיה המנטור של Salk, התעקש על החשיבות של קבוצת ביקורת (Control group) עם פלסבו וקבוצת ביקורת שלא מקבלת זריקה כלשהי. Salk מעולם לא הגישה פטנט על החיסון וכאשר בראיון טלוויזיוני מפורסם שהתרחש בשנת 1955, שאל אותו המראיין Edward R. Murrow של מי הפטנט לחיסון. Salk ענה לו:

    "Well, the people I would say. There is no patent. Could you patent the sun?"



    שימוש בפלסבו בשביל בדיקת יעילות:

    השימוש בפלסבו במחקרים התחיל בשלהי שנת 1931[3], כשהבינו שפלסבו (למשל כדור דמה שמכיל סוכר) משפיע על המקבלים באופן כזה או אחר. לכן משתמשים בפלסבו בעיקר במחקרים כאשר רוצים לוודא שהתרופה שנותנים אכן יעילה ומשפיעה על האדם ולא התגובה של האדם לקבלה של הכדור. כיום, השימוש בפלסבו במחקרים קליניים על תרופות וחיסונים נחשב כאבן בוחן (Gold standard).

    האם אפקט הפלסבו יכול להתרחש בחיסונים? האם נתינה של חיסון שהוא חיסון דמה, יכולה לגרום לשינוי בזיכרון החיסוני של האדם ובכך להקנות לו זיכרון חיסוני נגד מחלה מסוימת שגופו מעולם לא פגש לפני כן? התשובה היא כנראה שלא! חשוב לזכור, התגובה לזיכרון חיסוני נגד פתוגן שמעולם לא פגשנו היא תגובה נרכשת שדורשת את החשיפה לפתוגן[4]. זו הסיבה לייחודיות של החיסונים בהקשר של בדיקת היעילות, אין צורך להסתמך על פלסבו בלבד כאשר בודקים יעילות וגם אין צורך לחכות ולראות האם אוכלוסייה מסוימת חולה במחלה או לא כמו שהיה במחקר של החיסון נגד פוליו שלSalk . החיסון למעשה גורם לתגובה של מערכת החיסון לזיהום המדומה, שלבסוף תגרום לשרשרת מורכבת של תגובות בין תאים שונים ומולקולות שונות במערכת החיסון. התוצאה הסופית היא זיכרון חיסוני נגד גורם המחלה[4]. יש בדיקות מעבדה מדויקות שמאפשרות לחוקרים לדעת מה היא רמת הנוגדנים בדם באופן כזה שמראה לנו האם האדם פיתח זיכרון חיסוני או לא (Seroconversion) וניתן להשתמש בהן כדי לקבוע את יעילות החיסון מלבד שאר הפרמטרים שבודקים במחקרי היעילות.

    ומה עם פלסבו בהקשר של בטיחות? בהחלט יש לזה חשיבות, נגיע לזה.

    המסע הארוך והסזיפי של המחקרים הקליניים

    לפני כן, נקפוץ טיפה קדימה בשנים להצהרת הלסינקי שפורסמה בשנת 1964 ושינתה את הצורה שבה אנו מבצעים ניסויים קליניים על בני אדם. הגרסה העדכנית של ההצהרה פורסמה בשנת 2013[5]. מאז אותה הצהרה, אין שום סיכוי שמחקר כמו המחקר של החיסון של Salk יבוצע.

    היום רוב החיסונים שניתנים בשגרה הם חיסונים שכאשר פיתחו אותם, קבוצת הביקורת הייתה הקבוצה שקיבלה את החיסון הישן. זו תוצאה ישירה מאותה הצהרת הלסינקי. מאז אותה הצהרה גם גופי הרגולציה הרבים בעולם דורשים זאת. לאחרונה, ה WHO-עדכן באמצעות פאנל מומחים רחב את הנחיותיו בנוגע לפלסבו בחיסונים על בני אדם[6].

    אז איך למעשה מתבצעים המחקרים הקליניים? ומה דורשים גופי הרגולציה? כאשר מדברים על פיתוח של החיסון, צריך תמיד לזכור שהזמן הממוצע של חיסון מרגע הפיתוח במעבדה עד שיווקו הוא כ-15 שנה והעלות הכוללת היא כמיליארד דולר[7]. לפני שמתחילים את המחקרים הקליניים, ישנם מחקרים פרה-קליניים. במחקרים אלו בודקים את ההשפעה In Vitro כלומר על שורות תאים, מיקרואורגניזמים וכדומה. לאחר מכן בודקים על בעלי-חיים (In Vivo). לרוב, זה השלב הכי ארוך בפיתוח החיסון, בשלב זה בודקים את היעילות והבטיחות של החיסון ומרכיביו[8]. לאחר שעוברים את השלב המפרך של מחקרים פרה קליניים, עוברים למחקרים הקליניים. במקומות רבים בעולם מחלקים את המחקרים הקליניים ל-3 חלקים. הדוגמה הכי ידועה היא הדוגמה של ה-FDA[9]. ה- FDAדורשים שלושה שלבים של מחקרים קליניים:

    פאזה 1 – זהו השלב הראשוני ביותר שבו בודקים מספר נמוך של מתנדבים (לרוב כמה עשרות) ובהם החוקרים בודקים אחרי התופעות לוואי הכי שכיחות וידועות. זהו למעשה שלב הבטיחות והוא הכי קריטי. חיסון שאינו בטוח, לא יעבור לפאזה 2. כ-70% החיסונים עוברים את השלב הזה בהצלחה ועוברים לפאזה 2.

    פאזה 2 – בשלב זה, מבצעים את המחקר על מאות של מתנדבים בכל ניסוי ועיקר מטרתו הוא לראות את היעילות של החיסון וגם יש התייחסות לבטיחות. לפעמים הניסוי מתחלק לכמה ניסויים ואז מגיעים לכמה אלפים של מתנדבים. דוגמה למחקר כזה ניתן לראות במחקר על DTaP (דיפתריה, טטנוס ושעלת א-צלולרית)[10]. במחקר בדקו את ההשפעה של האנטיגן, מה הם תופעות הלוואי המתועדות והשכיחות, ההשפעה של רכיב החיסון ללא האנטיגן, מה הן ההשלכות של מספר מנות חיסון מבחינת היעילות והבטיחות. אם התוצאות בפאזה 2 של היעילות והבטיחות הן תוצאות מתקבלות על הדעת מבחינת הרגולטור ממשיכים לפאזה 3. בסביבות 33% מהחיסונים עוברים את השלב הזה בהצלחה.

    פאזה 3 – בשלב זה, למרות שהרבה חושבים שבודקים בעיקר את הבטיחות של החיסון, למעשה בודקים גם את היעילות וגם את הבטיחות של החיסון על אוכלוסייה גדולה. בודקים את החיסון על אלפים עד עשרות אלפים בני אדם, אוכלוסיות הטרוגניות כגון ילדים, זקנים, נשים בהריון, צעירים, פעוטות וילודים. בניסויים אלה בודקים את התופעות הלוואי למשך זמן ממוצע של כחודש. לרוב, התופעות הנצפות הן התופעות השכיחות של נפיחות באזור ההזרקה, חום, אי שקט וכדומה. חשוב להדגיש, שלב 3 הוא השלב שבו מבצעים מחקר מסוג RCT (Randomized controlled trial) כלומר מחקר רנדומלי מבוקר שהוא לרוב כפול סמיות. המשמעות של כפול סמיות היא שלא אנשי המקצוע יודעים מה הם נותנים ולא המתנדבים יודעים מה הם מקבלים. הכפילות בסמיות חשובה בשביל למנוע הטיה של המחקר. בשלב זה משתמשים בפלסבו רק במקרים בהם בודקים חיסון חדש לגמרי כאשר אין שום חיסון נגד אותה מחלה. במקרים בהם יש אכן חיסון יעיל נגד המחלה, משתמשים בו. כמעט בלתי אפשרי שוועדות האתיות יאשרו ניסוי עם פלסבו כאשר יש חיסון ידוע שיעיל נגד מחלה ספציפית. נכון לשנת 2007 עד 2010 כ-50% מהתרופות והחיסונים שמגיעים לפאזה 3 נכשלים או לא עוברים את הרגולציה של ה-FDA[11].

    כפי שניתן להבין, זהו עסק כלכלי מאוד יקר לחברת התרופות, אין שום הגיון לעשות ניסויים קליניים על תרופות או חיסונים שלא עובדים או עושים נזק.

    מקור: brightfocus

    עכשיו אחרי שחיסון מסוים עבר את כל השלבים, ואחרי שהוציאו כמויות אדירות של כסף, מגיעים לשיווק ולפאזה 4 שנקרא גם Postmarketing surveillance. בשלב זה, עוקבים אחרי תופעות לוואי נדירות. אלו מחקרי עוקבה שלרוב מתרחשים על ידי גופים רגולטורים, גופים עצמאיים וגם על ידי חברת התרופות. דוגמה טובה ועדכנית למחקר כזה הוא הסיפור של חיסון הדנגה שהראה תוצאות מעולות בפאזה 3. המחקר היה מחקר מסוג RCT כפול סמיות עם פלסבו סליין[12]. במחקר עשו השוואה בין 6851 ילדים שקיבלו את החיסון מול 3424 ילדים שקיבלו פלסבו. רק במחקרי העוקבה מצאו שהחיסון לא יעיל כמו שחשבו ויש לו תופעות לוואי קשות למי שמעולם לא נדבק בעבר בדנגה[13]. מקרה נוסף שחשוב להזכיר הוא החיסון נגד רוטה וירוס הראשון שיצא בשנת 1999 מהתפוצה[14] לאחר שהושק בשנת 1998. רק במחקרי העוקבה של ה-CDC שנעשו לאורך כל זמן שיווק ראו שיש לחיסון סיכון גבוה להתפשלות מעי ביחס של מקרה אחד ל-12,000 מחוסנים מה שלא ראו במחקרים הקליניים. החיסון הופסק להיות משווק במהרה ופיתחו חיסון חדש ובטוח יותר (שעוד נדבר עליו בהמשך). לכן, צריך להבין שכמובן מחקרי פאזה 3 הם חשובים וקריטיים, אבל אנחנו נדע באמת מה הן תופעות הלוואי הנדירות ומה הפרופיל הבטיחותי המדויק ביותר רק במחקרי עוקבה נרחבים על אוכלוסיות מגוונות.

    היסטוריה של חקר החיסונים וחוזקם של מחקרי העוקבה וחיסון ה-MMR/V    :

    כפי שכבר ציינתי, כאשר החוקרים רוצים לעשות ניסויים על בני אדם, החוקרים לא רוצים לגרום להם להיות חשופים למחלות ולכן משתמשים בחיסונים ותיקים יותר. איך זה בדיוק קורה? אביא לדוגמה את חיסון ה-    MMR/V. החיסון לחצבת, חזרת, אדמת ואבעבועות רוח. עד כה, ניתנו קרוב למיליארד מנות של MMR/V ברחבי העולם ונעשו מחקרי עוקבה על מיליונים של ילדים. ספציפית על MMRII של חברת Merck נאסף מידע על 575 מיליון מנות משנת 1978 עד שנת 2010 עם ממוצע של כ-30.5 תופעות לוואי ל-1,000,000 מיליון מנות[15]. נתון זה הוא ייחודי לחיסונים. קרי, היכולת לאסוף מידע עצום על כמות אוכלוסייה כל כך נרחבת. מעט מאוד תרופות בעולם מאפשרות את היכולת לאסוף מידע כל כך נרחב לאורך כל כך הרבה זמן. נתון זה מאפשר לנו לדעת מידע מעמיק יותר באופן גורף מכל מחקר קליני שנעשה אי פעם. כמו כן, נעשו מחקרים רבים במשך השנים על החיסונים ועל תופעות הלוואי הנדירות ביותר של אותם חיסונים.

    לדוגמה, מחקר[16] שנעשה על ילדים בגילאי 12 עד 23 חודשים, משנת 2000 עד 2012. החוקרים בחנו     123,200  מנות של MMR ו-584,987 מנות של MMRV ובדקו מה הם התופעות הלוואי והאם MMR/V עם יותר תופעות לוואי מ-MMR. מה החוקרים מצאו? לא מצאו שום דבר חדש שלא ידעו מקודם. החיסונים בטוחים, יש תופעות לוואי ידועות שהן שכיחות כגון חום ותופעות לוואי נדירות כגון ITP. יש גם את מחקר המטא אנליזה של[17]Cochrane  שאיגד מחקרים רבים שנעשו על החיסון שבהם היו 14.7 מיליון ילדים סה"כ ומצא תוצאות מאוד דומות. אין קשר לאוטיזם, אין קשר למחלות כרוניות ועוד הרבה מחלות אחרות שניסו לקשר ל-MMR. מחקר חשוב מאוד שנעשה בדנמרק[18] על כחצי מיליון ילדים והשווה בין מחוסנים ל-MMR ללא מחוסנים ל-MMR מצא שאין קשר בין אוטיזם לחיסון. מחקר נוסף[19] בדק 95,727 ילדים והשווה בין אחים לילדים אוטיסטים (שנמצאים בסיכון גבוה יותר לאוטיזם) שקיבלו חיסון MMR לעומת אחים לילדים אוטיסטים שלא קיבלו את החיסון ואצל שניהם נמצא סיכון שווה, משמע החיסון לא קשור לכך. מחקר ניו-זילנדי[20] עצום שבדק 1.2 מיליון ילדים ומצא שאין קשר בין חיסונים לאוטיזם, אין קשר בין MMR לאוטיזם, אין קשר בין תירמוסל לאוטיזם ואין קשר בין חשיפה לכספית לאוטיזם.

    למרות שהיום אנו יודעים בדיוק מה הם תופעות הלוואי לכל חיסון וחיסון ברמה שמעולם לא היינו יכולים להגיע אליה באמצעות מחקרים קליניים והגענו למידע הזה באמצעות מחקרי עוקבה, עדיין חשוב להכיר את ההיסטוריה של פיתוח החיסונים ואיך בדקו אותם במשך השנים. 
    וכן, החיסונים אכן נחקרו גם על ילדים ותינוקות    .

    כאמור יש חברות שונות שמייצרות את החיסון ל-    MMRV. אחד מהחיסונים שניתנים בארץ הוא למשל ה-ProQuad אבל מכיוון שזה חיסון חדיש, נעשה השוואה מול חיסונים ישנים יותר. החיסון נבדק במחקר זה על כ-5833 ילדים בגילאי 12 חודשים עד 23 חודשים ועל 399 ילדים בגילאי 4-6 ב-5 מחקרים קליניים[21]. במחקרים הנ"ל, עשו השוואה בין ProQuad לחיסון הישן יותר הנקרא MMRII (חיסון לחצבת, אדמת וחזרת) או VARIVAX (חיסון יחיד לאבעבועות רוח). כמובן שהמחקר של ProQuad הוא לא היחיד ונעשו מחקרים רבים על ההבדל בין MMR ל-MMRV. אחד המחקרים הראשונים שבהם השוו בין החיסון המרובע למשולש הוא מחקר[22] משנת 1989 שבו נתנו לילדים MMR ביחד עם פלסבו לאבעבועות רוח. הפלסבו היה מורכב ממייצבים בלבד שהם שווי ערך כמו לסליין. זה לא משנה אם זה מייצב כגון סוכרים כמו סוכרוז, חומצות אמינו, באפרים (שמטרתם לשמור על ה-pH של התמיסה) וסליין או רק סליין, שניהם אינם משפיעים באותה מידה. למרות זאת, החיסון כמו שאר החיסונים בשוק יכול לגורם לאלרגיה קשה – אנאפילקסיס. בארצות הברית מקרי האנאפילקסיס בהקשר לכלל החיסונים הניתנים הוא 0.65 מקרים ל-1,000,000 מנות[24,23]. לא היו מקרי מוות בכל אירועי האנאפילקסיס וכולם טופלו במרפאות שבהם ניתנו החיסונים. חשוב גם לדעת, שכל אחד ואחד מהמרכיבים שנמצאים בחיסון אינם מרכיבים טוקסיים (למרות שבמינונים מאוד גבוהים ולא מאושרים הכל יכול להיות טוקסי) והם מאושרים לשימוש בחיסונים ולכל חומר יש רגולציה מוגדרת[25]. נחזור למחקר. משפט חשוב שהחוקרים כתבו במחקר הוא – שהפלסבו היה זהה במראה שלו לחיסון. זהו נתון קריטי להצלחה של המחקר ובכך למנוע הטיה של התוצאות (אפרט על כך בהמשך).אבל מה עם MMR? אילו מחקרים נעשו בנוגע אליו? אילו מחקרים קליניים? נעשו המון, באמת המון.
    ידיעה משנת 1962 מהעיתון דבר 
    על הניסויים הראשונים שנעשו
    על החיסון חי מוחלש לחצבת
    מקור: ארכיון הספריה הלאומית


    אחד המחקרים הראשוניים ביותר שנעשו, היה על ילדים. המחקר התבצע בארה"ב בראשות אחד מהחוקרים החשובים ביותר בחקר החיסונים הנקרא     Maurice Hilleman המחקר התפרסם בשנת 1962 ובדק לראשונה את היעילות והבטיחות של חיסון חי מוחלש נגד חצבת על ילדים[26]. עכשיו נשאלת השאלה, האם המח    קר של Hilleman היה עם פלסבו? הוא לא היה. הם לא יכלו לתת פלסבו כי היה חיסון מומת ישן יותר (שהסתבר שלא היה כזה יעיל, אך זה היה עדיף מכלום). הם לא יכלו לחזור למה שהיה במחקר הפוליו הגדול של Salk. את החיסון המומת הם נתנו לקבוצת הביקורת.

    אבל האם חיסוני ה-    MMR מעולם לא נחקרו מול תמיסת פלסבו? ממש לא! הם בהחלט נבחנו מול פלסבו. היו המון צוותי מחקר ברחבי העולם שהם לאו דווקא מארצות הברית שוועדות האתיקה אישרו להם לעשות ניסויים עם פלסבו. למשל, אחד מהמחקרים הידועים הוא מחקר התאומים[27] שבדק 581 זוגות תאומים מגילאי 14 חודשים עד 6 שנים כאשר תאום אחד קיבל חיסון ותאום שני קיבל פלסבו ולאחר 3 שבועות הם התחלפו. תאום שקיבל את הפלסבו קיבל את החיסון ותאום שקיבל את החיסון, קיבל פלסבו. לאורך כל התקופה החוקרים עקבו אחרי תופעות הלוואי השונות. חשוב גם להדגיש שהפלסבו היה מורכב מתמיסה זהה לרכיב החיסון אך ללא האנטיגנים. המחקר הראה שהתופעות לוואי שחשבו שהן קשורות ל-MMR, אינן שכיחות כמו שבהתחלה חשבו.

    מחקר נוסף שהתבצע ביפן[28] הראה שתגובות הלוואי הנצפות היו פריחה אצל 3.66% מהמתחסנים וחום אצל 6% מהמתחסנים.

    מחקר אחר שגם היה מהראשונים שנעשו על החיסון המשולב[29] בדק 384 ילדים מגיל 7 חודשים עד 7 שנים כאשר 87 אחאים (siblings) של אותם ילדים היו קבוצת הביקורת (הם לא קיבלו שום חיסון). תופעות הלוואי היו מועטות, לתקופה קצרה ולא היה שוני סטטיסטי בין האחאים למתחסנים.

    מחקר[30] אחר שנעשה על 1,481 ילדים בגילאים מתחת לגיל שנה עד גיל 8 קיבלו פלסבו מול החיסון. תופעות הלוואי לא היו משמעותיות מלבד נזלת שהייתה גבוהה אצל קבוצת הפלסבו 28.8% לעומת 17.1% בקבוצת החיסון. הייתה פריחה קלה אצל 8.9% בקבוצת החיסון לעומת 4.4% בקבוצת הפלסבו. כל שאר תופעות הלוואי היו סביב 0.5%-2% והיו כמעט זהות בין קבוצת הפלסבו לקבוצת החיסון (הפרשים ממוצעים של 0.5% בין חיסון לפלסבו).

    מחקר[31] אחר על 1456 ילדים הראה תוצאות דומות כאשר בדקו חיסון אחר משולב עם זן אחר לאדמת כאשר עיקר תופעות הלוואי היה חום אצל 1.46% מהילדים 5-12 יום לאחר החיסון, לאחר מכן הייתה ירידה הנמוכה מ-1%.

    מחקר ביפן[32] שנעשה על ילדים הראה שמתוך 218 ילדים סרונגטיבים לכל הוירוסים (במחקר בדקו סך הכל 1061 ילדים אבל חלקם כבר נדבקו בחלק מהוירוסים) 11.1% פיתחו חום גבוה מ-37.5 כ-5 עד 14 יום לאחר החיסון. מחקר קליני שהיה מהראשונים שבדק את החיסונים המשולבים באירופה, נעשה בפינלנד על 174 ילדים בגילאים 14 עד 24 חודשים על זן שונה של החיסון הראה שהחיסון יעיל ובטוח[33].

    מחקר קליני[34] אחר שנעשה על זן נוסף על 1,369 ילדים בגילאים 8 חודשים עד 18 שנים הראה שהחיסון יעיל, בטוח עם מעט תופעות לוואי – רק אצל 1.3% היה חום גבוה מאוד. אלו רק חלק מהמחקרים שנעשו. כמובן שנעשו עוד מחקרים רבים מספור. יש מחקרים רבים שנעשו על החיסונים הבודדים או חיסונים משולבים עם רק 2 רכיבי חיסון ולא 3. אך כפי שניתן להבין, זהו חיסון שנחקר ללא הרף ונעשה על כמות גדולה של ילדים במשך השנים וכמובן חשוב להזכיר את הכמות האדירה של מחקרי עוקבה שעסקו בחיסון.

    החיסון נגד רוטה

    כמובן שחיסון ה-MMR/V הוא לא החיסון היחיד עם היסטוריה ענפה. ניקח לדוגמה חיסון חדש יותר. החיסון נגד רוטה וירוס הניתן בטיפות דרך הפה:


    המחקר הקליני[35] הראשון של החיסון נגד רוטה, התבצע בשנת 1982 בפינלנד על סטודנטים לרפואה, סיעוד ומספר ילדים קטנים. החיסון     Rotateq שניתן בארץ שווק למעשה רק בשנת 2006, 24 שנים לאחר תחילת המחקרים הקליניים. נעשו מחקרים רבים על רכיבי החיסון השונים. מחקר שנעשה בפינלנד על 1946 תינוקות שהראה שהחיסון בטוח ביותר. הפלסבו במחקר זה היה מורכב ממייצבים בלבד ללא חומרים פעילים או אימונוגנים. מחקרי פאזה I ופאזה II של Rotateq התבצעו בארה"ב משנת 1993 עד שנת 1994 על תינוקות בגילאים 2 חודשים, 4 חודשים ו-6 חודשים[36]. סה"כ נבדקו 73,086 תינוקות ב-4 מחקרי פאזה 3 מבוקרים עם פלסבו והם התבצעו ב-12 מדינות על פני 4 יבשות.

    אחד מהמחקרים הגדולים על החיסון לרוטה וירוס[37] נעשה על תינוקות בגילאים 6 עד 12 שבועות והתרחש משנת 2001 עד 2004. המחקר היה רנדומלי מבוקר, כפול סמיות. במחקר בדקו 34,035 תינוקות שקיבלו את החיסון לעומת 34,003 קבוצת הפלסבו ועקבו אחרי כלל הילדים למשך 42 יום. חשוב להדגיש שהפלסבו הורכב ממרכיבי החיסון ללא האנטיגנים והיה זהה בטעמו לחיסון המקורי (החיסון מתוק) זהו פרט חשוב שמטרתו למנוע הטיות במחקר. במחקר זה ראו שתופעות הלוואי היו ביחס זהה בין קבוצת החיסון לפלסבו. בנוסף, ראו שאין הבדל במקרי התפשלות המעי בין קבוצת הביקורת למתחסנים. 12 מקרים אצל מי שקיבל חיסון ו-15 מקרים אצל מי שקיבל פלסבו.

    חשוב להבין שהתפשלות המעי, מתרחשת באופן יחסית שכיח אצל תינוקות בישראל[38]. הנתונים לפני כניסת החיסון משנת 1992 עד 2009 (החיסון נכנס רשמית בשנת 2010) הם: אצל ילדים בני5 ומטה 36.1 מקרים ל-100,000 ילדים באוכלוסייה היהודית ו-23.2 ל-100,000 ילדים באוכלוסייה הערבית. אצל ילדים מתחת לגיל 12 היחסים הם 128.1 מקרים ל-100,000 ילדים באוכלוסייה היהודית ל-80.1 מקרים ל-100,000 ילדים אצל האוכלוסייה הערבית. הסיכון הגבוה ביותר להתפשלות מעי הוא בין הגילאים 3 חודשים עד 5 חודשים. ביפן שהיא אחת מהאוכלוסיות עם מקרי התפשלות המעי הגבוהים ביותר, הסטטיסטיקה היא בסביבות 190-180 מקרים ל-100,000 תינוקות[39]. האם החיסון גורם למקרים של התפשלות מעי? כן, אבל אלו מקרים נדירים ביותר! יתרה מכך, מחקר עדכני שפורסם בשנת 2018 בכתב העת הידוע ביותר בעולם הנקרא The New England Journal of Medicine, הראה שאין סכנה מוגברת להתפשלות מעי עקב החיסון לרוטה וירוס[40]. המחקר בדק מקרי התפשלות מעי וההקשר לחיסון ב-7 מדינות שונות באפריקה משנת 2012 עד 2016. מחקר[41] ישן יותר שנעשה בארה"ב שגם התפרסם באותו כתב עת, והתבצע בין השנים 2004 עד 2011 לאחר כניסת החיסון, ועקב אחרי 1,277,556 מנות של Rotateq ו-103,098 מנות של Rotarix הראה שהחיסון ככל הנראה גורם להתפשלות מעי אצל 1.5 ל-100,000 מתחסנים.

    חשוב להדגיש שבארה"ב יש ממוצע של כ-2500 התפשלות מעי מדי שנה ללא קשר לחיסון והחיסון גורם להוספה של כמקרה אחד נוסף מדי שנה. נדיר ביותר! במיוחד שהשכיחות להתפשלות מעי עקב המחלה גבוהה יותר אצל החולים מאשר המחוסנים בכמה סדרי גודל. במחקר[42] בפולין מצאו שאצל ילדים עם רוטה וירוס, הסיכוי להתפשלות מעי הוא 1.8%. אז זהו מחקר יחסית קטן ולכן אפשר להסתכל על מחקר אוכלוסייה רחב היקף ביפן[43] שבדק את מחקרי התפשלות המעי בין השנים 1978 עד 2002 בבית חולים אחד. הסיכון להתפשלות מעי באותו באותו מחקר הראה סיכון של כ-0.2%, עדין גבוה בסדרי גודל מהחיסון ועוד באזור עם יחסית מעט מקרי התפשלות מעי. כאמור הסיכון מהחיסון לכל היותר הוא 0.0015%. כפי שניתן לראות, רק בזכות מחקרי עוקבה כמו המחקר האמריקאי, אפשר היה לעלות על הנתונים שמראים לנו על ההקשר הנדיר מאוד בין החיסון להתפשלות מעי, זו הסיבה למה מחקרי העוקבה על מיליוני ילדים תמיד יהיו עדיפים על מחקרים קליניים רחבי היקף.

    החיסון נגד צהבת B

    אציג כדוגמה אחרונה את החיסון נגד צהבת B וגם אזכיר את מלחי האלומיניום. 
    אחד מהחיסונים שניתנים בארצנו הוא Energix-B. זהו חיסון מאוד ותיק שניתן היום בארץ. אך לפני שאדבר עליו, צריך להתחיל לדבר על החיסון הראשון נגד צהבת B. חיסון זה, היה חיסון המבוסס פלסמה של בני אדם שפותח על ידי צוות בראשות Maurice Hilleman, כן אותו חוקר ידוע מחיסון ה-MMR. חיסון הפלסמה עבר אישור בשנת 1981 והיה בשימוש עד שנת 1986. החיסון השתמש בחלקי וירוס שהגיעו מפלסמה של נשאי הוירוס, את הוירוס הרגו בעזרת פפסין, אוריה ופורמילדהיד. החיסון היה בטוח בניסויים קלינים על חיות ולכן התחילו לנסות אותו על בני אדם. אף על פי כן, מאוד פחדו מהרעיון שהחיסון מבוסס על פלסמה של חולים פעילים למרות שהשתמשו בשיטות שחיסלו את הוירוס באופן ודאי במספר דרכים. למרות זאת, לפני שהתחילו ניסויים עם מתנדבים, Hilleman ושאר המדענים ניסו אותו על עצמם. הם ראו שאין תגובה קשה או תופעות לוואי והמשיכו עם הניסויים הקליניים שנעשו במספר מוקדים. 


    Maurice Hilleman בודק על עצמו את חיסון הפלסמה החדש שפיתח נגד צהבת B עוד לפני שהתחילו המחקרים הקליניים.


    אחד מהמחקרים המדוברים התפרסם בכתב עת מאוד ידוע[44]. המחקר בוצע על 1083 נסיינים ונמצא בטוח ויעיל. היו עוד מספר מחקרים אבל זה אחד הראשונים.במחקר זה השתמשו ב-Alum בלבד כפלסבו. את ה-Alum עוד הכירו וידעו מהם ההשלכות שלו עקב ניסויים שנעשו בתחילת המאה בחיסוני הטטנוס הראשונים והתבצעו על חיילים בצבא ארה"ב. מרכיב זה ניתן במשך עשרות שנים (החיסונים הראשונים שניתנו עם Alum ניתנו בשנות ה-20) ולכן ידעו שחומר זה בטוח ולא גורם לתופעות לוואי שיכולת למסך תופעות לוואי אמתיות. כמובן אהיה חייב לציין שנעשו מחקרים שונים על אדג'וונט האלומיניום ויש ספרות עבה על הנושא. דוגמה לאחד מהמחקרים שנעשו על הנושא הוא מחקר[45] מאוד ידוע של מכון Cochrane שסקר את כל המחקרים שבהם ניתן DTP (טטנוס/דיפתריה/שעלת) עם אדג'וונט של מלחי אלומיניום ומה הם התופעות הלוואי שיכולות להיווצר בהשוואה לחיסונים דומים ללא אדג'וונט של מלחי אלומיניום.


    נחזור להפטיטיס. למרות שחיסון הפלסמה היה יעיל ובטוח,     Hilleman ועמיתיו הגיעו להבנה שאפשר להשתמש בשמרים שהוחדר להם מקטע ספציפי שאחראי על יצירת האנטיגנים של הוירוס. דבר המנע את הצורך בשימוש בוירוס מומת שמקורו מפלסמה של נשא. נתון שחשבו שהוא יותר קל לעיכול מהבחינה הזאת שאנשים לא היו צריכים לפחד שהם מקבלים "מנת דם". על כן, החיסון נקרא חיסון רקומביננטי (על שם השימוש בטכניקה). גם אותו ניסו תחילה על חיות, לאחר מכן על בני אדם, המחקרים הקליניים היו גדולים מאוד עם כמות מאוד גדולה של נבדקים.

    חיסון Energix-B הוא חיסון רקומביננטי. ניקח לדוגמה את המחקרים שעשו על Energix-B שבפותח ב-GSK. על חיסון זה נעשו סך הכל 97 מחקרים קלינים[46] על 12,699 בני אדם. ילדים, מבוגרים, תינוקות, אנשים בסיכון, אנשים עם מחלות קליניות וכו'. הקבוצה הכי גדולה שנחקרה הייתה הקבוצה של ילדים, כ-2000 נחקרים. אחריהם היו תינוקות/ילודים כ-1000 במספר. הקבוצה היחידה שלא נחקרה היו נשים בהריון. מכיוון שהיה קיים חיסון פלסמה לפני כן, קבוצת הביקורת מבחינה האתית הייתה קבוצה שקיבלה את חיסון הפלסמה. לא יכלו לאשר ניסוי כזה אחרת מבחינה האתית. מכיוון שלא רצו למנוע הגנה. כאמור חיסון הפלסמה הוא חיסון מוכר וידוע, ידעו שהוא בטוח ללא תופעות לוואי קשות. הניסויים היו מוצלחים מאוד! בכל המחקרים ראו שתופעות הלוואי מאוד מינוריות שלא שונות מחיסון הפלסמה, לא היו תופעות לוואי קשות, פחות מ-10 אחוז מהילדים והתינוקות הראו תופעת לוואי קלה המצופה (כגון חום, או כאב מקומי באזור ההזרקה) החוקרים פחדו מתגובה אלרגית מחלקיקים זעירים שיכול להיות שנשארו למרות הסינון שמקורם מהשמרים, אך לא היה אפילו מקרה אחד של אלרגיה כזו. כאמור היום החיסונים מיוצרים בתהליכים מתקדמים יותר ומסוננים ברמה כזאת שלא נשאר שום חלקיק זר של השמרים.

    מאז, החיסון נבדק רבות במחקרים רבים אחרי הפצה, נתנו מאות מיליונים של מנות בכל העולם. היום ידוע בדיוק מה הם תופעות הלוואי. מחקרים ארוכי טווח לא מצאו קשר בין תופעות לוואי קשות (Adverse events) לחיסון[47], לא נמצא קשר בין החיסון לטרשת נפוצה או למחלות ניורולוגיות של דה מיאלנציה[48], מחקרים אפידמיולוגים שנעשו[49,50] לא מצאו קשר בין סינדרום העייפות הכרונית, לא מצאו קשר בין דלקת פרקית שגרונית, לא מצאו קשר בין מחלות אוטואימוניות, לא מצאו קשר בין אסתמה, לא מצאו קשר בין מקרים של מוות בעריסה (Sudden infant death syndrome) לא מצאו קשר בין סכרת לחיסון. 
    כפי שניתן להבין, זהו חיסון באמת בטוח וחשוב ואף היה פורץ דרך בזמנו בגלל השימוש בשמרים.

    לסיכום, ישנה היסטוריה עשירה לחיסונים עם מחקרים רבים מספור.
    חשוב לזכור, שרק חלק מהמחקרים הוזכרו על מנת לתת לכם דוגמית על נושא כל כך רחב ומורכב.
    מה שבטוח, החיסונים נבדקו על ילדים במחקרים רבים.

    האם המינון שניתן למבוגרים זהה לילדים?

    התשובה הפשוטה היא – החיסון לא עובד כמו תרופה. כאשר נותנים תרופה, היא מופצת באמצעות מחזור הדם לאיברי המטרה השונים. הזרקה של החיסון לשריר, גורמת לתגובה מקומית של מערכת החיסון, כאשר מערכת החיסון מזהה את אנטיגנים הזרים, תאים של מערכת החיסון מגיעים בהמוניהם ומתחילה שרשרת תגובות מאוד מתוחכמת שגורמת ליצירה של זיכרון חיסוני, זיכרון חיסוני מורכב מתאים שונים שמטרתם לעצור את הפולש בפעם הבאה שיפלוש לגוף.

    למעשה, בחיסון אנו רוצים להציג למערכת החיסון את הכמות הנמוכה ככל שניתן של אנטיגנים שתגרום לתגובה חיסונית מספקת שבסופה יהיה זיכרון חיסוני. למרות זאת, אכן יש חיסונים שונים למבוגרים ולילדים. אצל מבוגרים מערכת החיסון לרוב נחלשת ולכן צריך כמות גבוהה יותר של אנטיגנים. למשל חיסון נגד שלבקת חוגרת שמיועד לבני 50+ עם פי 14 יותר וירוסים בחיסון מאשר בחיסון נגד אבעבועות רוח לילדים (שלבקת חוגרת נגרמת מאותו וירוס שגורם לאבעבועות רוח)[51]. דוגמה נוספת ואף הפוכה היא הדוגמה של חיסון ה-DTaP (טטנוס, דיפתריה, שעלת אל-תאי), חיסון זה ניתן לתינוקות על מנת להכיר למערכת החיסון את האנטיגנים. חיסון ה-dTap לעומת זאת, ניתן במנות דחף במינון מוקטן על מנת לעורר מחדש את מערכת החיסון בשביל לייצר עוד נוגדנים ותאים של מערכת החיסון נגד הפתוגנים ובכך להאריך את החסינות. עוד דוגמה למשל הוא חיסון Energix-B שהזכרתי מקודם. המינון לילדים הוא 0.5 מ"ל עם כמות אנטיגנים של 10 מיקרוגרם ו-0.25 מ"ג של אלומיניום הידרוקסיד. אצל מבוגר המינון הוא 1 מ"ל עם 20 מיקרוגרם של אנטיגנים ו-0.5 מ"ג של אלומיניום הידרוקסיד[52]. 
    חשוב להזכיר, ההבנה של מהו המינון המתאים, היעיל והבטוח נקבע עוד במחקרים הקליניים והפרה-קליניים.

    האם בדקו את השילוב של חיסונים שונים?

    בהחלט! למרות שאנו יודעים איך החיסונים עובדים, וידוע שמתן של החיסונים לא גורם לעומס על המתחסנים[53], בדקו במחקרים שונים את ההשפעה של שילוב בין החיסונים הן בהקשר של יעילות והן בהקשר של בטיחות. למשל מחקר רטרוספקטיבי[54] שבדק את המתן של "מחומשת" (פוליו מומת, טטנוס, דיפתריה, שעלת אל-תאי והמופיליוס אינפלואנזה ( B על תינוקות וילדים. המחקר נעשה בארה"ב בשנים 2008 עד 2010 ובדק ילדים מגילאי 6 שבועות עד 4 שנים. סה"כ 14,042 קיבלו מנה אחת, 13,194 קיבלו 2 מנות, 12,548 קיבלו 3 מנות ו-6702 קיבלו 4 מנות. המחקר לא מצא תופעות לוואי חדשות או מיוחדות. השילוב בטוח.

    דוגמה נוספת היא שכאשר יצא לראשונה חיסון ה-MMRV בדקו גם את השילוב שניתן בגיל שנה במחקר שבו בדקו את ה-ProQuad עם חיסון DTaP ו Hib-(המופיליוס) או הפטיטיסB. רצו להבין האם ניתן לעשות זאת בהקשר של בטיחות ויעילות. המחקר הראה שאכן אין בעיה וניתן לעשות זאת.[55]
    כמובן שגם בחיסונים הישנים בדקו את הנושא. אפילו בדקו את השילוב של חיסון אבעבועות השחורות (שכידוע המחלה נעלמה מן העולם בזכות החיסון) עם חצבת, חזרת ופוליו[56].

    איזה פלסבו נותנים? למה לא נותנים לכולם פלסבו סליין?

    החשיבה שפלסבו שעשוי מתמיסת סודיום כלוריד (סליין) הוא הפלסבו היחידי שצריך ואין עוד מלבדו מבחינת בטיחות היא חשיבה מוטעית מיסודה. אז למה פסליו סליין אינו תמיד נחשב כפלסבו הכי מתאים למחקרים הקליניים של חיסונים?

    פלסבו סליין לא תמיד יעזור לחוקרים להבין מה הם תופעות הלוואי האמתיות. למה? מכיוון שכאשר רוצים לאשר חיסון, צריך גם לאשר את מרכיביו. אז נכון, החוקרים יודעים שהמרכיבים אינם מסוכנים ואינם גורמים לתופעות לוואי אך עדיין חייבים להוכיח זאת במחקרים לפני שמפיצים את החיסון.
    כמו כן, הפלסבו משמש כבקרה של החיסון. כלומר, החוקרים רוצים לראות אם החיסון באמת עבד בפן של היעילות. או במילים אחרות, שהאנטיגנים גרמו לתגובה הרצויה ולא שאר הרכיבים שמרכיבים את החיסון. על כן, החוקרים לרוב מכינים פלסבו הקרוב ככל שניתן למוצר המקורי רק ללא האנטיגנים. בנוסף, יש משקל חשוב מאוד מלבד בקרה בנראות וסוג הפלסבו שאם יהיה שונה מדי, זה יגרום להטיה אצל החוקרים ובכך המחקר לא יהיה כפול סמיות. ניקח לדוגמה את חיסון הרוטה. חיסון זה עם טעם מתוק ועם צמיגות מאוד ספציפית, כאשר ניתן לתינוק פלסבו סליין, הטעם יהיה שונה מאוד מטעמו של החיסון. כמו כן צמיגותו תהיה שונה מאוד מהצמיגות של החיסון. על כן, זה יכול לגרום להטיה של התוצאות אצל החוקרים, אפשרי שגם אצל ההורים ואף אצל התינוקות.

    לסיכום, כפי שניתן להבין, מדע החיסונים הוא מדע מאוד עשיר שעובר רגולציה משמעותית, עם מחקרים רבים מספור שנעשים גם שנים רבות אחרי ההפצה של החיסון. החיסונים הניתנים היום לילדי ישראל הם חיסונים בטוחים, שנחקרו רבות עם ותק עשיר מאוד. יש הטוענים טענות שליליות רבות כלפי החיסונים, אך אלו טיעונים לא מבוססים ואף שקריים שרובם מעידים על חוסר ידע על הנושא ואף גרוע מכך, רצון להרוויח מהנושא. לכן, אני תמיד ממליץ אם אינכם בטוחים ויש לכם שאלות, אנא פנו לאנשי המקצוע העוסקים בכך כגון רופאי הילדים, רופאי המשפחה, אימונולוגים וכדומה.

    זכרו, החיסונים מצילים חיים ומונעים סבל רב!

    מקורות:

























































    טל"ח

    מלחי אלומיניום בחיסונים.

    Tomer Rubinכתיבת תגובה

    אני מאמין שכולכם נחשפתם לאימרות שחיסוני השגרה עושים נזקים נוירולוגים לילדים, אז דברנו פה רבות למה חיסונים לא גורמים לאוטיזם, והראנו מחקרים עצומים שנעשו ומוכיחים שחיסונים בהחלט לא גורמים לאוטיזם. ואז נאמרת האמרה אבל יש עוד המון נזקים נוירולוגים אחרים. האם זה באמת כך?

    בשביל להבין זאת, בואו נדבר על מחסום דם מוח (blood brain barrier או BBB) בדרך כלל לא מזכירים אותו פה אבל יש לו תפקיד חשוב בהגנה על המוח. מטרת ה-BBB פשוטה, להוות מחסום והגנה לרקמת המוח באמצעות העברה סלקטיבית של חומרים. זהו מחסום מאוד יעיל (עוד על זה בהמשך) ואפשר לקרוא עליו בויקיפדיה למי שמתעניין או לקרוא את ההסבר שכתבתי בפוסט אחר. ראיתי לא מעט טענות של מתנגדי חיסונים, על כך שאסור לתת לילד קטן חיסון כי ה-BBB לא מפותח אצל התינוקות. הטענה ש-BBB לא מפותח דיה עד אחרי הלידה הייתה טענה שחשבו שהיא אפשרית ולמיטב הבנתי הייתה דיי רווחת בקהילה המדעית ואפילו בספרי הלימוד (חשבו שיש קשר לתאים מסוג אסטרוציטים שממשיכים להתפתח אחרי הלידה) עד שנת 2010 שחוקרים מאוניברסיטת סטנפורד ומאוניברסיטת קליפורניה הגיעו למסקנה שה-BBB מסתיים להתפתח עוד הרבה לפני הלידה כי גילו שזה קשור לתאים מסוג פריציטים שמתפתחים עוד לפני הלידה ומשם נעשו עוד מחקרים שתומכים במחקר זה. המחקר צוטט "רק" 845 פעמים (כמות כל כך גבוה מראה את חשיבות המחקר ואת איכותו). המחקר התפרסם בכתב עת מהמובילים בעולם המדע.
    חוקרים רבים מנסים לפצח את ה-BBB כי כפי שכבר ציינתי, המחסום כל כך יעיל בסינון תרופות, רעלים וכו'. בחלק מהמקורות כתוב שהוא מסנן בין 100 אחוז ל-98 אחוז מהתרופות הידועות לנו.
    מכיוון שכל כך קשה לעבור את המחסום, טיפולים כימותרפיים לסרטן המוח שהיום קיימים לא הכי יעילים, אין מה לעשות ה-BBB עושה עבודה נפלאה. בואו נגיד זה ממש חיפוש אחרי הגביע הקדוש בתעשיית הפראמה למצוא דרך להעביר כמות אפקטיבית של חומרים כגון נוגנדים דרך מחסום הדם (זה יאפשר לנו למשל לפתח תרופות יעילות נגד אלצהיימר). הנה מאמר מעניין בנושא ומאמר סקירה מאוד ידוע (צוטט מעל 1200 פעמים) שמדבר על הנושא.
    אז כפי שאתם רואים, לגוף יש מערכת מאוד יעילה שעוצרת טוקסינים וחלקיקים בעייתים לפני שהם מגיעים למוח.
    אז מה הבעיה? איזה מרכיב בחיסון יכול כביכול לגורם לנזק מוחי? מתנגדי החיסונים אוהבים מאוד להזכיר יסוד מסויים שהוא היסוד השלישי הנפוץ בקרום כדור הארץ ואנחנו פוגשים אותו יום יום בחיינו. אותו יסוד אכן עובר במינוניים אפסיים את ה-BBB. ואיזה יסוד זה? האלומיניום!
    עכשיו אלומיניום נמצא אצל כולנו (כן, לכולנו יש קצת אלומיניום במוח), אנחנו שותים ואוכלים אלומיניום יום יום. מי שבריא ועם כליות מתפקדות מפריש את הרוב יופי בשתן אך חלק מזערי ממנו מגיע למוח (עוד על כך בהמשך).
    מקור: thoughtscapism

    נחזור לחיסונים. בחיסונים ניתנים מלחי אלומיניום במטרה לעורר את מערכת החיסון ובכך יווצר זיכרון חיסוני יעיל יותר.

    מלחי אלומיניום הם למעשה תרכובת של יסוד האלומיניום ופוספט (זרחן) או הידרוקסיד (יון שלילי שמורכב מאטום של חמצן ומימן). למרות שיש מלחי אלומיניום אחרים, השניים הנ"ל הם הנפוצים היום בחיסונים.
    עקב המבנה הכימי של מלחי האלומיניום, הם עוברים עיבוד מאוד יעיל בכבד ורוב האלומיניום ממקור החיסון מפונה דרך מחזור הדם לכבד ומשם לכליות ואז החוצה בשתן. חשוב לציין שלא כל מלחי האלומיניום נולדו שווים, ואלומיניום פוספט למשל מפונה ביעילות גדולה יותר מאלומיניום הידרוקסיד בגלל מבנה מסויים מסוג chelate שנוצר בגוף שעוזר לפנות אותו ביעילות גבוהה יותר (מקור).

    תהליך אקטיבציה של תאי APC על ידי אדג'וונט מסוג מלח אלומיניום.
    מקור: ozbiosciences

    האם כל האלומיניום מפונה? לא. מיעוט קטן נשאר בעצמות לאורך שנים רבות ומיעוט אפסי מגיע למוח. כמה אפסי? מחקר אחד רציני שבדק את הנושא ראה שרק כ-0.0000007% מהמינון שניתן בחיסון מגיע בסופו של דבר למוח. חשוב להזכיר שמלכתחילה המינון שניתן הוא מאוד מאוד נמוך, תיכף אסביר יותר על כך.
    לפני כן, צריך קודם כל לציין שלרגע אנחנו לא חושבים שאלומיניום לא יכול לעשות נזק. אלומיניום במינונים גבוהים הוא נוירוטוקסי (כלומר פוגע במערכת העצבים).
    אז אוקי, אם האלומיניום יכול לגרום נזק מערכת העצבים, אז מתנגדי החיסונים צודקים? האם חיסונים גורמים לנזקים נוירולוגים? במינונים הקיימים לא, הם לא צודקים. אם היינו מזריקים כמויות גדולות אז היינו רואים נזקים נוירולוגים. אבל במינונים הקיימים, זה בלתי אפשרי. איך אנחנו יודעים? בדקו בהמון מחקרים את הכמויות הניתנות, וראו שכל החיסונים שניתנים עד גיל שנה יחד, בכלל לא מגיעים אפילו למינון של האלומיניום שמותר לתינוק להיחשף אליו באופן יומי מכלל המקורות הקיימים כגון מים, מזון וחיסונים. יתרה מכך, באחד המחקרים מהשנים האחרונות, החוקרים בדקו את רמות האלומיניום אצל פגים לאחר חיסון וראו שאין עליה בכמות האלומיניום הבסיסית במחזור הדם. למה זה? אחד ההסברים לכך הוא בין היתר בגלל שהחיסון ניתן לשריר. במודלים פרמוקינטיים של אלומיניום שהוזרק, רואים שזה לוקח זמן לעבור מתאי השריר למחזור הדם. כלומר השחרור הוא מושהה ואיטי.

    למרות שיותר ויותר חוקרים ומחקרים, שמראים שאין שום סיכוי שחיסונים יכולים לגרום לנזקים נוירולוגים ודיי ברור שהאלומיניום ניתן במינון בטוח,
    יש חוקרים מעטים (Shaw, Exley וחבריהם שהם יקירי מתנגדי החיסונים) שטוענים שזה לא כך.
    לטענתם, האלומיניום במלחי האלומיניום מצטבר הרבה יותר מאשר מאלומיניום שמגיע ממערכת העיכול. ויתרה מכך, אלומיניום שמגיע דרך מערכת העיכול בקושי נספג. אסור לשכוח גם את הטענה שלדעתם האלומיניום הוא הגורם לאוטיזם ולנזק נוירולוגי ארוך טווח. האם אותם החוקרים צודקים? כשקוראים את המחקרים שלהם יש המון תיאוריות יפות, ולפעמים יש גם נתונים מעניינים. אבל בסופו של יום יש המון מחקרים טובים יותר, איכותיים יותר וגדולים יותר שאומרים ההפך.
    המינון שניתן אפסי, רוב האלומיניום שמצטבר בגופנו מגיע בכלל מהמזון והמים וזה כמובן נספג במערכת העיכול בכמויות יפות (אז למעשה, החוקרים הנ"ל טועים).
    אגב, גם חשוב לציין שמחקר של אחד החוקרים שציינתי נגרע לאחרונה. המחקר היה מאוד בעייתי מהמון בחינות ולא היה מקצועי. זו לא הפעם הראשונה שהמחקרים שלהם מעלים גבה עקב שימוש לא איכותי בשיטות מחקר באיכות נמוכה.

    לסיכום, ה-BBB קריטי ועושה את תפקידו נאמנה, וזה הכל עניין של מינונים. המינונים של מלחי האלומיניום הם מינונים בטוחים שלא גורמים לנזקים נוירולוגים.

    אם לאנשי המקצוע פה יש הארות, הערות וכו, אשמח שתגיבו על כך.

    נתתי פה רק טעימה קטנה מכלל המחקרים שנעשו על הנושא. זה נושא נרחב ומעניין. מי שרוצה לבחון עוד קצת מקורות להלן כמה המלצות:



    נ.ב.
    יש חיסונים שכן גורמים לתופעות לוואי נדירות מאוד עם השלכות אפשריות על מערכת העצבים. יש אפשרות מאוד מאוד נדירה שעדיין לא הצליחו להוכיח אותה באופן חד משמעי שסוג מסויים של חיסון MMR גורם לדלקת המוח (אנציפיליטיס, לא SSPE!) ביחס של כ-1 למיליון. עכשיו מחלת החצבת גורמת לדלקת המוח אצל 1 ל-1000 שאצל 50 אחוז מאלו שלקו בדלקת המוח מהמחלה (ולא מהחיסון) יש נזק תמידי. אז אם הסיכון קיים, הסיכוי פי 1000 פחות ללקות בדלקת המוח מהחיסון מאשר מהמחלה עצמה.
    יש כמובן את הסיכוי לפרכוסי חום שחיסון ה-MMRV יכול לגרום, אבל פרכוסי חום לא עושים נזק נוירולוגי. ולא, הוא ממש לא גורם לאפילפסיה, למה? מלבד מחקרים מאוד מתקדמים שנעשו בתקופה האחרונה שהראו את הקשר בין גנטיקה לאפילפסיה, יש גם מחקר למשל שבדק חצי מיליון ילדים בדנמרק וראה שאין שום קשר בין החיסון לאפילפסיה. לבסוף, לפני שנים רבות (שנות ה-80) זנים סציפי בחיסון החזרת גרם לכ-90 ילדים מתוך 100,000 מתחסנים דלקת קרום המוח. זן אחר שבדקו גרם למקרה אחד ל1.8 מיליון מקרים והחוקרים חשבו שזה קשור יותר לצירוף מקרים מאשר באמת מהחיסון עצמו. בכל אופן באנגליה למשל הוציאו את הזנים הבעייתים עוד בתחילת שנות ה-90 ועשו מחקרים רבים בנושא ובדקו חיסון חדש יותר וראו שאין קשר. אם הקשר קיים הוא כמעט בלתי אפשרי לקשר בין החיסון למקרה עקב הנדירות שלו. אגב, בארץ נותנים את אותו חיסון הבטוח שניתן גם באנגליה (priorix).

    חיסון החצבת שהציל מיליונים ועכשיו נלחם בסרטן.

    Tomer Rubinכתיבת תגובה

    כולם מכירים את החיסון לחצבת, אחד החיסונים החשובים שפותח בשנות ה-60 של המאה הקודמת לראשונה על ידי על ידי John Franklin Enders ו-Thomas Chalmers Peebles [1]. מאז עבר גלגולים רבים, השתכלל ונוסף לחיסון המרובע (MMRV) או המשולש (MMR) שפותח על ידי Maurice Hilleman (שפיתח גם את החיסון לחזרת בעזרת לקיחת דגימה מהזן שהדביק את הבת שלו במחלה. הזן נקרא על שם הבת שלו Jeryl Lynn), אבל העיקרון אותו עיקרון, למנוע את מחלת החצבת.

    https://timedotcom.files.wordpress.com/2014/05/measles2.jpg
    Measles morbillivirus

    נגיף החצבת, הוא נגיף רנ"א חד גדילי ממשפחת ה- Paramyxoviridae והוא מדביק בני אדם בלבד. נגיף זה הוא ככל הנראה הנגיף המדבק ביותר בעולם [2]. על מנת למנוע מגפה, צריך שכ-95% מהאוכלוסייה תהיה מחוסנת נגד הנגיף עד הגיל שבו מתחילים בית ספר יסודי [3]. אם כל העולם יגיע לכ-95% חסינות ככל הנראה האנושות תמגר סופית את הנגיף מעל פני האדמה כמו שקרה עם האבעבועות השחורות בשנת 1980 עקב מבצע חיסונים אינטנסיבי [4].


    מכיוון שאדם שחולה בחצבת, מדבק כ-4 ימים לפני הופעת הפריחה ועד כ-4 ימים לאחר הופעת הפריחה [5] והווירוס עובר באוויר והינו עמיד מאוד ויכול להישאר בחלל האוויר במקום סגור עד כשעתיים [6], הסיכוי של אדם לא מחוסן לחלות בחצבת הוא כ-90% [7]. בהמון מקרים, אדם שנדבק במחלה, אינו מודע לכך שהוא נשא של הנגיף והוא יכול להדביק את סובביו. מחלת החצבת היא מחלה לא פשוטה, 30% ממקרי החצבת מסתבכים [7]. מקרי המוות בעולם המפותח הם ביחס של 2 מקרי מוות ל-1000 חולים ועד לכ-100 מקרי מוות מתוך 1000 בעולם המתפתח [8,7]. ילדים מתחת לגיל 5 הם בסיכון הגבוה ביותר לתמותה [8]. עוד בשנת 1980, כשהחיסון ניתן בכל העולם, עדיין לא הצליחו להגיע לכיסוי חיסוני נרחב ולכן המחלה גרמה ל-2.6 מיליון מקרי מוות [9]. רק לאחר הגעה לרמת חסינות גבוהה בכל העולם בתחילת שנות ה-90, לאחר כניסת המנה השנייה של החיסון, ראו ירידה משמעותית במקרי המוות לכ-630 אלף מקרים, בין השנים 2000 עד 2016 הייתה ירידה של 84% במקרי התמותה בכל העולם מחצבת [10], כלומר שכ-20 מיליון בני אדם ניצלו הודות לחיסון [11]. בשנת למשל 2011 היו 158,000 מקרי מוות בכל העולם עקב מחלת החצבת, ירידה משמעותית מאז שנת 1980.

    במדינות רבות הנגיף מוגר באופן כמעט מוחלט למעט מקרים של התפרצויות מקומיות עקב ירידה בכיסוי החיסוני. לדוגמה בישראל בשנת 2007 בירושלים, אצל כיס של מתנגדי חיסונים לאחר שתיירים מאנגליה הדביקו 180 בני אדם באירוע שבהם לא היה אף אחד מחוסן למחלה [12]. התסמינים של חצבת לרוב מופיעים מינימום כ-10 ימים לאחר ההדבקה ומלווים בעליית חום הגוף, שיעולים, נזלת ודלקת הלחמית של העין. לאחר כ-2-4 ימים מהופעת התסמינים הראשוניים, מופיעה הפריחה הידועה [13]. בזמן המחלה, הטיפול הוא תומך בלבד. במחקרים קטנים שביצעו בעיקר במדינות מתפתחות, ראו שמתן פומי של ויטמין A בכמויות אדירות (megadose) בשתי מנות אצל ילדים (200,000 IU מעל גיל שנה ו-100,000 IU מתחת לגיל שנה. מינון גבוה מזה יגרום להרעלה קשה) מצליח למנוע תמותה בסביבות ה-62% [14] ועל כן, על פי ארגון הבריאות העולמי, זה פרוטוקול טיפול מקובל במקרים של ילדים חולי חצבת באזורים בהם יש חוסר בויטמין A ואשר התמותה מחצבת עולה על 1% מהמקרים. חשוב להדגיש שנתינה של ויטמין A כתוסף מזון בזמן מחלה פעילה אינו עוזרת כלל וכלל מכיוון שצריך מינון מאוד משמעותי בכמויות גדולות. למרות זאת, רמת ויטמין A תקינה, עוזרת בזמן מחלה פעילה בהורדת הסיכויים לסיבוכים עקב המחלה. חשוב לציין ולהדגיש שהויטמין אינו מונע הדבקות בחצבת בשום מצב. ארגון הבריאות העולמי ממליץ באזורים מוכי חצבת שבהם יש תזונה לקויה, לתת לילדים תוסף תזונה המכיל ויטמין A ובכך להוריד מעט את הסיכויים לסיבוכים.

    הנגיף הוא ממזר רציני, אחת הסיבות שהוא גורם לכל כך הרבה מקרי מוות היא, שמכיוון שהנגיף פוגע במערכת החיסון ומשמיד תאים שקשורים לזיכרון החיסוני, הוא מחליש אותה מאוד. מחקרים עדכניים שנעשו על הנגיף, הראו למעשה הנגיף יכול למחוק את הזיכרון החיסוני של החולה באופן זמני ואף לפגוע באופן תמידי בתאים ספציפיים שקשורים לזיכרון חיסוני למחלה ספציפית ולכן יהיה צורך לחלות במחלה הספיציפית שוב על מנת לפתח זיכרון חיסוני נגדה. עקב כך, החולים במחלה רגישים יותר לזיהומים שונים במהלך המחלה וגם שנים לאחר ההחלמה [15]. 1 מתוך 20 ילדים שחולים בחצבת יחלו גם בדלקת ריאות [16], 1 מתוך 1000 ילדים יחלה בדלקת המוח, מתוכם 15% מהם מתים ו-25% מהם יישארו עם נזק מוחי לכל החיים [17]. מחלת החצבת יכולה גם לגרום לנשים בהריון להפלות, לידה מוקדמת, מוות של האם ולידה במשקל נמוך [19,18].

    אחת ההשלכות היותר קשות של המחלה היא SSPE – Subacute sclerosing panencephalitis, שהינה דלקת המוח כרונית ופרוגרסיבית אצל חולים שחלו במחלת החצבת. SSPE מלווה בשינוי התנהגות, פגיעה בהליכה, ניוון מוחי המלווה בדמנציה ולבסוף מוות, על פי מחקרים עדכניים, במידה ותינוק מתחת לגיל שנה נדבק בחצבת, הסיכוי שלו לפתח SSPE במהלך החיים הוא 1 ל-609 (!!!) ו-1 ל-1367 אצל ילדים מתחת לגיל 5 [20]. זמן הממוצע של התפרצות SSPE היא כ-9.5 שנים לאחר ההדבקה בנגיף של זן הבר (הזן הגורם למחלה) [20]. לאחר העלייה בכיסוי החיסוני לקראת תחילת שנות ה-90 עקב כניסה של מנת חיסון שנייה שהעלתה את יעילות החיסון, ראו ירידה משמעותית במקרי ה-SSPE בכל העולם [21], עם קורלציה ישירה לירידה במקרי החצבת בעולם עקב החיסון [21]. אין שום תיעוד של סיפור מקרה הקשור להופעת SSPE בעקבות מתן החיסון, כל המקרים בהם ניתחו לאחר המוות חולי SSPE ראו את זן הבר ולא את זן החיסון [21]. בנוסף, חוקרים ישראלים מצאו לאחרונה שיש קשר מסוים בין סרטן לבין זן הבר של החצבת (הזן הגורם למחלה) עקב שיעבוד של מנגנונים שקשורים לבקרה נגד סרטן [22].

    החיסון הוא אחד החיסונים היעילים שקיימים היום. מנה אחת בגיל שנה בעלת יעילות של כ-93% [23] ומנה שנייה מביאה את היעילות לכ-97% [23]. החיסון מחזיק ככל הנראה לכל החיים, לאחר מחקר שבדק את רמת הנוגדנים לאחר 20 שנה, הראה שאין ירידה בחסינות [24]. באופן פשטני מאוד, היעילות (Effectiveness) [25] משמע שאם מחסנים 100 בני אדם במנה הראשונה, כ-93 מחוסנים יפתחו נוגדנים המאפשרים הגנה מלאה מפני הדבקה בחצבת. 7 מחוסנים בגלל סיבות שונות לא יפתחו נוגדנים מספקים המאפשרים הגנה אופטימלית נגד ההדבקה. לכן יש חשיבות לחסינות העדר, על מנת לשמור על אותם המחוסנים שלא הצליחו לפתח נוגדים ברמה מספקת.
    למרות השם הרע שנוצר לחיסון, החיסון הוא יעיל ובטוח. אנדרו וייקפילד והמחקר השקרי שלו על 12 ילדים שמצא לדבריו קשר לאוטיזם, נמשך מכתב העת שבו התפרסם, עקב החשיפה של עיתונאי בריאן דיר שהמחקר היה מפוברק. לבסוף, רישיונו של אנדרו וייקפילד נשלל [27,26]. לעומת אותו מחקר שקרי, החיסון ביחד עם שאר הרכיבים שבו לשאר המחלות, נבדק במאות מחקרים שונים. מחקר מטא אנליזה שאיגד 64 מחקרים מסוגים שונים עם גודל מדגם עצום של כ-14.7 מיליון ילדים, מצא שהחיסון נמצא בטוח ויעיל ביותר ללא שום קשר לאוטיזם, ללא שום קשר לבעיות נוירולוגיות, ללא שום קשר למחלות אוטואימוניות ועוד [28]. מחקר נוסף אוסטרלי שבוצע בשנת 2014 על מעל מיליון ילדים נוספים ראה שאין שום קשר החיסון לאוטיזם [29]. במקרים בהם יש התפרצויות של חצבת עקב ירידה בכיסוי החיסוני באזורים של מתנגדי חיסונים, הדרך היחידה למנוע מלא מחוסנים, שהם לרוב ילדים מתחת לגיל שנה, לחלות במחלה היא באמצעות שימוש בחיסון עצמו תוך 72 שעות (חיסון פעיל) או שימוש בחיסון סביל שמורכב מנוגדנים נגד חצבת תוך 6 ימים. השימוש בחיסון סביל הוא בעייתי מכיוון שהוא נחשב כמנת דם לכל דבר, והנוגדנים מהר מאוד נעלמים ולכן אין זיכרון חיסוני [30]. בשני המקרים יש יעילות אדירה במניעת המחלה ל-90% אם הם ניתנים בזמן [31]. בחלק מהמחקרים שעשו השוואה בין הסביל לפעיל ראו שיש עדיפות לחיסון הפעיל (החיסון הרגיל) [31].

    החיסון אינו זהה לזן הבר והוא עבר שינויים רבים על מנת שלא יוכל לבצע שום נזק לתאינו אך כן יאפשר לגוף שלנו לחסל בזריזות וביעילות את זן הבר הגורם למחלה, באמצעות הכרה של האנטיגנים של זן הבר שנמצאים בזן החיסון. זן הבר, מדביק תאים באמצעות שימוש ברצפטור (קולטן) הנקרא SLAM שנמצא על תאים רבים בגופנו [32] השימוש ברצפטור זה מאפשר לפגוע בתאים שקשורים לזיכרון החיסוני שלנו. לעומת זאת, הזן של החיסון עבר שינויים רבים במטרה שמערכת החיסון תכיר אותו היטב והוא משתמש ברצפטור החלבוני CD46, שהוא חלבון רגולטורי שקשור למערכת החיסון [33]. מה שמעניין מכל הנתונים הנ"ל, שרצפטור זה מבוטא ביתר באופן ניכר על תאים סרטניים מסוגים שונים לעומת מאשר תאים רגילים, בין היתר בשביל למסך את התא הסרטני נגד מערכת החיסון שלנו ובכך למנוע ממערכת החיסון להרוג את התאים הסרטניים. לכן, חוקרים שונים חושבים שאפשר להשתמש בזן החיסון להילחם בסרטן! [33] יתרה מכך, CD46 מבוטא ביתר באופן קיצוני על תאי סרטניים מסוג מיאלומה [33].

    לאחר מחקרים רבים שנעשו על עכברים וראו שיש הצלחה בנושא, חוקרים בארה"ב בבית החולים Mayo Clinic (שנחשב מאחד מבתי החולים הטובים בארה"ב), רצו לראות האם במחקר קליני על בני אדם אכן תהיה הצלחה דומה על מיאלומה נפוצה [34]. מיאלומה נפוצה הינו סרטן דם במח העצם שנגרם עקב תאי B שמתחלקים ללא בקרה או ליתר דיוק תאי פלסמה. נדיר שהחולה במחלה מחלים באופן מלא [35]. תאי B הינם תאים במערכת החיסון שיש לכולנו והם אחראים על ייצור נוגדנים נגד פתוגנים שונים והם אחראים על הזיכרון החיסוני שיש לנו נגד מחלות רבות. החוקרים קראו לחיסון החדש MV-NIS. חיסון זה מקורו מזן החיסון מסוג Edmonston שהוא זן החיסון שניתן בארץ [36]. החיסון החדש, הונדס כך שהוא יגרום לתאים שמבטאים CD46 לעבור תהליך של מוות תאי.
    המחקר בוצע על 2 חולות בלבד בשלב מאוד מתקדם של המחלה לאחר שכל הטיפולים האפשריים מוצו ושהן היו ללא זיכרון חיסוני לחצבת. החוקרים הזריקו לחולות כמות אדירה של החיסון דרך הוריד הישר למחזור הדם, כ-100 מיליארד יחידות של הנגיפים המהונדסים. לאחר מכן, החוקרים הופתעו מההצלחה האדירה של ניסוי זה, אצל שני החולות הייתה נסיגה במחלה ואף אצל חולה אחת הייתה נסיגה מלאה למשך 9 חודשים ללא עדות כלל וכלל למחלה במשך זמן זה. שתי החולות שמו לב שציסטות סרטניות שנמצאות על גופן קטנו מספר ימים לאחר הטיפול ומספר שבועות לאחר מכן אף נעלמו כליל. זו הפעם הראשונה במחקר קליני שאי פעם הודגמה נסיגה של סרטן באמצעות שימוש בנגיף מהונדס גנטית לאחר מתן תוך ורידי. לצערם הרב של החוקרים, השימוש הוא חד פעמי מכיוון שלאחר מכן הנשים פיתחו זיכרון חיסוני לחצבת ולכן הן מוגנות גם נגד הזן המהונדס וגם נגד זן הבר ואין אפשרות להשתמש שנית ב-MV-NIS מכיוון שמערכת החיסון תשמיד את החיסון במהרה. החוקרים כרגע עובדים נמרצות בלמצוא דרכים אלטרנטיבות להשתמש שוב בחיסון זה על מנת לאפשר שימושים חוזרים.

    מלבד מחקר מעניין זה, יש מחקרים רבים שמבוצעים ברחבי העולם שבהם משתמשים בווירוסים מהונדסים שונים כחיסון שנלחם בסרטן, חלקם גם נמצאים בשלבים מתקדמים של המחקרים הקלינים.

    אז החיסון לא רק הציל מיליונים של בני אדם, יש סיכוי לא רע שהוא גם יציל בני אדם ממחלת הסרטן. העתיד נראה מבטיח.
    הבהרה: מתנגדי חיסונים רבים טוענים שלחלות בחצבת מונע סרטן וזו טענה שהיא חוזרת המון בחוגים של מתנגדי חיסונים כתירוץ למה לחלות בחצבת. כפי שהדגמתי, הטענה של מתנגדי החיסונים אינה נכונה כלל וכלל. נהפוך הוא, החיסון הוא זה המאפשר להילחם בסרטן.

    הבהרה 2: חשוב להדגיש שויטמין A במינונים גבוהים הוא מאוד רעיל לגוף עם השלכות קשה כגון פגיעה בכבד, שינויי מצב הכרה, עליה בלחץ תוך גולגולתי ועוד. המינון שהוזכר מתייחס רק במקרים שבהם יש מחלה פעילה וגם ניתן רק למשך יומיים בלבד. ילדים מגיעים למינונים רעילים בצריכה של 1,500 IU לק"ג משקל גוף (!!!) לכן חשוב מאוד לא לתת מינונים גבוהים ללא הנחיית רופא וללא השגחה רפואית. רעילות אצל מבוגרים תתרחש במינונים חד פעמיים של 25,000 IU לק"ג משקל גוף או מצריכה יומית של 4000 IU לק"ג משקל גוף למשך 6-15 חודשים. נזק לכבד עלול להתרחש כבר מצריכה יומית של 120,000 IU ביום. [37]

    מקורות:

    הכותב הוא סטודנט לרפואה ב Medical University of Silesia בקטוביץ פולין, בעל תואר ראשון בביולוגיה מהאוניברסיטה העברית בירושלים ופרמדיק.

    טל"ח

    תשובות לשאלות של תמר לזר על חיסון הטטנוס, מלחי אלומיניום, הטיפול לאחר נשיכת בע"ח בילד מחוסן ולא מחוסן, מחקרי בטיחות ועוד..

    Tomer Rubinכתיבת תגובה
    תגובה שכתבתי בקבוצת הפייסבוק "מדברים על חיסונים" לשאלות שהועלו על ידי תמר לזר.
    https://www.facebook.com/groups/171810053014040/permalink/958544441007260

    ד"ר המפריז
    מאוד טועה ומטעה, חיידק ה-Clostridium tetani נמצא לא מעט במחזור חייו כנבג
    (spore) ולכן הוא עמיד מ-א-ו-ד. כאשר הנבג נכנס לפצע גם אם נשפוך לתך הפצע
    כמויות אדירות של חומרים מחטאים, נשטוף וכו', הנבג יעמוד בזה. ברגע שהוא
    נכנס לרקמה פצועה שעוברת את הרקמה הסאבקוטאנית, הנבג יכול להתפתח יופי ללא
    הפרעה ולהפוך לחיידק פעיל. לכן אין קשר רק לנמק או פציעה עמוקה שלא מגיע
    אליה חמצן. זה אימרה ממש לא נכונה ולא מדוייקת בלשון המעטה.

    1.
    לא אוכל לתת לך תקציר בעברית, כי רוב השפה המדעית והמחקרית היא באנגלית.
    מה שכן, אוכל להבהיר שחיסוני הטטנוס הראשונים שאז לא היו ביחד עם דיפתריה,
    פותחו והשתכללו עוד בתחילת המאה הקודמת, קצת לקראת סוף מלחמת העולם
    הראשונה. החיסון המשולב של דיפתריה וטטנוס פותח למעשה בשנת 1927. המחקרים
    הראשונים ראשונים לאחר שנעשו על בעלי חיים, נעשו על חיילים. אחד המחקרים
    הגדולים ביותר היו על חיל הנחתים האמריקאי ביפן שבהם ראו שאף לא חייל אחד
    שחוסן לקה בטטנוס, לעומתם ראו מקרים רבים של שבויים יפנים שמתו או נפגעו
    קשה מהמחלה. כמות מחקרי הבטיחות הם בלתי נגמרים, צריך לזכור שזה חיסון מאוד
    מאוד ותיק ולכן יש כמות באמת עצומה של מחקרי בטיחות, יעילות וכו'.
    כנראה
    יקח לי יותר משבוע ואף שבועיים בשביל להביא את כל המחקרים המדוייקים ולתת
    לך תקציר על כל מחקר ומחקר (רק ליתר הבנה של סדרי הגדול, באחד מספרי הרפואה
    העיקריים שקשורים לחיסונים שנקרא Vaccines וכתב על ידי בכירי המדענים
    בעולם, הערך על החיסון הוא בסביבות 850 רפרנסים של מחקרים לאורך ההיסטוריה,
    מטא אנליזות, ספרים וכו'). אפילו Tdap שהוא יחסית חדש, כבר עבר מזמן
    מיליונים של בני אדם שנחקרו בהקשר של בטיחות וחסינות, אם זה ילדים, נשים
    בהריון, וכו'. כן אוכל להביא מחקרים ספציפיים וחדשים אם זה מעניין אותך או
    מטה אנליזה.
    אבל באמת באמת שזה לא נגמר, מספיק לכתוב
    ב-google scholar tdap safety ואת תקבלי כמויות אדירות של תוצאות. את
    תעדיפי נייר עמדה של ארגוני הבריאות? יותר יעזור לך?

    2. כן בטח, ב-CDC, ב-WHO, בספרי הלימוד. אם זה תופעות לוואי קלות או קשות (adverse effect).

    3.
    יש מלחי אלומיניום, כמו בכל חיסון מומת. פרופיל מלחי האלומיניום ידוע
    ונחקר עוד מתחילת המאה הקודמת, זה כנראה אדג'וונט הכי נחקר וידוע בהקשר של
    אדג'וונט לחיסונים. פעם בחיסונים הישנים היו שאריות של פורמילדהיד בכמויות
    מזעריות שכמעט בלתי ניתן למדוד אותם (כך ניטרלו את החיידק ואת הרעלן שלו).
    היום בחיסונים החדשים פורמילדהיד כנראה לא קיים כי היכולת לעשות הפרדה בין
    מולקולות היום היא ברמה של אטומים בודדים אז אין שום בעיה להפריד
    פורמילדהיד מהתמיסה. בנוסף, בכמויות שהיו בחיסונים הישנים, הם אפילו לא
    הגיע לפרומיל של הפורמילדהיד שאנו מייצרים מדי יום בתהליכים מולקולרים
    מגוונים כגון ביטוי גנים, תהליכים רבים שקשורים למטבוליזם וכו. אנחנו
    מייצרים בממוצע בערך 40 גרם של פורמילדהיד ביום. בחיסונים הישנים נכתב שהם
    לא מגיעים אפילו ל-100ppm שזה parts per million, 1mg/1,000,000mg זה למעשה
    1ppm, אז אפשר להבין על סדרי גודל מזעריים מאוד מאוד.

    4. לרוב בנשיכת חיה (ואפילו בן אדם) לא תופרים את החתך כי יש חשש עצום לזיהום הפצע, אז לפעמים אין ברירה אלה לשלוט על הדימום ולעשות שטיפה אינטנסיבית עם מים בשביל לשטוף את החתך ממזהמים, לאחר מכן ניתן טיפול אנטיביוטי בהתאם שהוא משתנה בין חיה לחיה (יש המון פתוגנים מלבד טטנוס). ללא מחוסן ניתן חיסון פאסיבי שהוא למעשה תוצר דם שמורכב מנוגדנים שמחזיקים בממוצע כ3 שבועות. בנוסף ניתן גם חיסון אקטיבי רגיל. אצל מחוסן, לא ניתן שום חיסון למעט מקרים שבהם עברו 5 שנים מינימום מאז החיסון האחרון.

    5. חברות התרופות לרוב עושות מחקרים קליניים, ומחקרים אחרי הפצה (נקרא גם stage 4), אבל רוב המחקרים שנעשים לאחר הפצה הם מחקרים של חוקרים עצמאיים, אוניברסיטאות, גופי רגולציה, ארגוני בריאות, גופי בריאות ללא מטרות רווח (אחד הידועים הוא ארגון קוקריין) וכו'. מחקר פחות מחמיא? אפשר להסתכל למשל על מחקרים אחרי הפצה שהיו לחיסון הרוטה הראשון, במחקרים עלו על מקרים של התפשלות מעי בכמות כזו שהבינו שהסיכונים לא עולים על התועלת וגנזו את החיסון ופיתחו חיסון בטוח יותר. אפשר לקחת למשל את הוועדה מייעצת של ה-CDC לחיסונים שנקראית ה-ACIP. כולה מורכבת מאנשים ומדענים בכירים, שאסור שאף אחד מהם יקבל תקצוב או כסף מחברות התרופות, הוועדה מורכבת מעשרות מדענים. היא פתוחה לציבור, כל הישיבות שלהם מועלות ליוטיוב בדף של ה-CDC, הפרוטוקולים פתוחים וזמינים להורדה, כל אדם יכול לדבר שם או לשבת ולהקשיב לוועדה, הוועדה דנה מדי כמה חודשים במחקרים חדשים, צולבים את אנשי חברת התרופות ואם משהו לא נראה להם הם ממש לא מהססים להגיב.
    בנוסף כל כתב עת שמכבד את עצמו, בורר את המחקרים ברמה שאם מחקר נראה מסריח או חשוד הוא ממש לא מתקבל, זה למה מחקרים עם peer review כל כך קריטים.

    6. כמו שכבר הזכרתי, יש המון גופים בלתי תלויים שמבצעים מחקרים הרבה זמן אחרי שהוא כבר מופץ. אתן לך לדוגמה את המחקר שביצע ארגון קוקריין בנושא שבדק את ההשפעה על ילודים שאימותיהם התחסנו, בהקשר של יעילות ובטיחות:

    תשובות לשאלות של תמר לזר על חיסון הטטנוס, מלחי אלומיניום, הטיפול לאחר נשיכת בע"ח בילד מחוסן ולא מחוסן, מחקרי בטיחות ועוד..

    Tomer Rubinכתיבת תגובה
    תגובה שכתבתי בקבוצת הפייסבוק "מדברים על חיסונים" לשאלות שהועלו על ידי תמר לזר.
    https://www.facebook.com/groups/171810053014040/permalink/958544441007260

    ד"ר המפריז מאוד טועה ומטעה, חיידק ה-Clostridium tetani נמצא לא מעט במחזור חייו כנבג (spore) ולכן הוא עמיד מ-א-ו-ד. כאשר הנבג נכנס לפצע גם אם נשפוך לתך הפצע כמויות אדירות של חומרים מחטאים, נשטוף וכו', הנבג יעמוד בזה. ברגע שהוא נכנס לרקמה פצועה שעוברת את הרקמה הסאבקוטאנית, הנבג יכול להתפתח יופי ללא הפרעה ולהפוך לחיידק פעיל. לכן אין קשר רק לנמק או פציעה עמוקה שלא מגיע אליה חמצן. זה אימרה ממש לא נכונה ולא מדוייקת בלשון המעטה.

    1. לא אוכל לתת לך תקציר בעברית, כי רוב השפה המדעית והמחקרית היא באנגלית. מה שכן, אוכל להבהיר שחיסוני הטטנוס הראשונים שאז לא היו ביחד עם דיפתריה, פותחו והשתכללו עוד בתחילת המאה הקודמת, קצת לקראת סוף מלחמת העולם הראשונה. החיסון המשולב של דיפתריה וטטנוס פותח למעשה בשנת 1927. המחקרים הראשונים ראשונים לאחר שנעשו על בעלי חיים, נעשו על חיילים. אחד המחקרים הגדולים ביותר היו על חיל הנחתים האמריקאי ביפן שבהם ראו שאף לא חייל אחד שחוסן לקה בטטנוס, לעומתם ראו מקרים רבים של שבויים יפנים שמתו או נפגעו קשה מהמחלה. כמות מחקרי הבטיחות הם בלתי נגמרים, צריך לזכור שזה חיסון מאוד מאוד ותיק ולכן יש כמות באמת עצומה של מחקרי בטיחות, יעילות וכו'.
    כנראה יקח לי יותר משבוע ואף שבועיים בשביל להביא את כל המחקרים המדוייקים ולתת לך תקציר על כל מחקר ומחקר (רק ליתר הבנה של סדרי הגדול, באחד מספרי הרפואה העיקריים שקשורים לחיסונים שנקרא Vaccines וכתב על ידי בכירי המדענים בעולם, הערך על החיסון הוא בסביבות 850 רפרנסים של מחקרים לאורך ההיסטוריה, מטא אנליזות, ספרים וכו'). אפילו Tdap שהוא יחסית חדש, כבר עבר מזמן מיליונים של בני אדם שנחקרו בהקשר של בטיחות וחסינות, אם זה ילדים, נשים בהריון, וכו'. כן אוכל להביא מחקרים ספציפיים וחדשים אם זה מעניין אותך או מטה אנליזה.
    אבל באמת באמת שזה לא נגמר, מספיק לכתוב ב-google scholar tdap safety ואת תקבלי כמויות אדירות של תוצאות. את תעדיפי נייר עמדה של ארגוני הבריאות? יותר יעזור לך?

    2. כן בטח, ב-CDC, ב-WHO, בספרי הלימוד. אם זה תופעות לוואי קלות או קשות (adverse effect).

    3. יש מלחי אלומיניום, כמו בכל חיסון מומת. פרופיל מלחי האלומיניום ידוע ונחקר עוד מתחילת המאה הקודמת, זה כנראה אדג'וונט הכי נחקר וידוע בהקשר של אדג'וונט לחיסונים. פעם בחיסונים הישנים היו שאריות של פורמילדהיד בכמויות מזעריות שכמעט בלתי ניתן למדוד אותם (כך ניטרלו את החיידק ואת הרעלן שלו). היום בחיסונים החדשים פורמילדהיד כנראה לא קיים כי היכולת לעשות הפרדה בין מולקולות היום היא ברמה של אטומים בודדים אז אין שום בעיה להפריד פורמילדהיד מהתמיסה. בנוסף, בכמויות שהיו בחיסונים הישנים, הם אפילו לא הגיע לפרומיל של הפורמילדהיד שאנו מייצרים מדי יום בתהליכים מולקולרים מגוונים כגון ביטוי גנים, תהליכים רבים שקשורים למטבוליזם וכו. אנחנו מייצרים בממוצע בערך 40 גרם של פורמילדהיד ביום. בחיסונים הישנים נכתב שהם לא מגיעים אפילו ל-100ppm שזה parts per million, 1mg/1,000,000mg זה למעשה 1ppm, אז אפשר להבין על סדרי גודל מזעריים מאוד מאוד.

    4. לרוב בנשיכת חיה (ואפילו בן אדם) לא תופרים את החתך כי יש חשש עצום לזיהום הפצע, אז לפעמים אין ברירה אלה לשלוט על הדימום ולעשות שטיפה אינטנסיבית עם מים בשביל לשטוף את החתך ממזהמים, לאחר מכן ניתן טיפול אנטיביוטי בהתאם שהוא משתנה בין חיה לחיה (יש המון פתוגנים מלבד טטנוס). ללא מחוסן ניתן חיסון פאסיבי שהוא למעשה תוצר דם שמורכב מנוגדנים שמחזיקים בממוצע כ3 שבועות. בנוסף ניתן גם חיסון אקטיבי רגיל. אצל מחוסן, לא ניתן שום חיסון למעט מקרים שבהם עברו 5 שנים מינימום מאז החיסון האחרון.

    5. חברות התרופות לרוב עושות מחקרים קליניים, ומחקרים אחרי הפצה (נקרא גם stage 4), אבל רוב המחקרים שנעשים לאחר הפצה הם מחקרים של חוקרים עצמאיים, אוניברסיטאות, גופי רגולציה, ארגוני בריאות, גופי בריאות ללא מטרות רווח (אחד הידועים הוא ארגון קוקריין) וכו'. מחקר פחות מחמיא? אפשר להסתכל למשל על מחקרים אחרי הפצה שהיו לחיסון הרוטה הראשון, במחקרים עלו על מקרים של התפשלות מעי בכמות כזו שהבינו שהסיכונים לא עולים על התועלת וגנזו את החיסון ופיתחו חיסון בטוח יותר. אפשר לקחת למשל את הוועדה מייעצת של ה-CDC לחיסונים שנקראית ה-ACIP. כולה מורכבת מאנשים ומדענים בכירים, שאסור שאף אחד מהם יקבל תקצוב או כסף מחברות התרופות, הוועדה מורכבת מעשרות מדענים. היא פתוחה לציבור, כל הישיבות שלהם מועלות ליוטיוב בדף של ה-CDC, הפרוטוקולים פתוחים וזמינים להורדה, כל אדם יכול לדבר שם או לשבת ולהקשיב לוועדה, הוועדה דנה מדי כמה חודשים במחקרים חדשים, צולבים את אנשי חברת התרופות ואם משהו לא נראה להם הם ממש לא מהססים להגיב.
    בנוסף כל כתב עת שמכבד את עצמו, בורר את המחקרים ברמה שאם מחקר נראה מסריח או חשוד הוא ממש לא מתקבל, זה למה מחקרים עם peer review כל כך קריטים.

    6. כמו שכבר הזכרתי, יש המון גופים בלתי תלויים שמבצעים מחקרים הרבה זמן אחרי שהוא כבר מופץ. אתן לך לדוגמה את המחקר שביצע ארגון קוקריין בנושא שבדק את ההשפעה על ילודים שאימותיהם התחסנו, בהקשר של יעילות ובטיחות: